Glykomimetika s ferroceny a organoruthenatými sendvičovými komplexy jako selektivní inhibitory lidských galektinů-1 a -3
Galektiny jsou rodina proteinů rozpoznávajících β-galaktosidy a jejich dysregulace je spojena s řadou fyziologických i patologických procesů, včetně zánětů, fibrotických a nádorových onemocnění. Zvýšená exprese galektinu-1 podporuje migraci nádorových buněk a jejich únik před imunitním dozorem, zatímco galektin-3 je spojován se zvýšenou invazivitou tumorů a tvorbou metastáz. Farmakologická inhibice galektinů proto představuje slibnou terapeutickou strategii.
V této studii jsme syntetizovali novou sérii inhibitorů galektinů obsahujících ferroceny a organoruthenaté sendvičové komplexy navázané na laktózový, N-acetyllaktosaminový nebo thiodigalaktosidový skelet. Vazebné afinity těchto sloučenin k lidskému galektinu-1 (hgal-1) a galektinu-3 (hgal-3) byly zkoumány pomocí fluorescenční polarizace, fluorescence tryptofanu v galektinech a isotermní titrační kalorimetrie.
Symetrický diferrocenový thiodigalaktosid patří mezi nejúčinnější známé inhibitory hgal-1, vykazuje nanomolární afinitu a až 50násobnou selektivitu pro hgal-1 oproti hgal-3. Naopak asymetrické monoferrocenové thiodigalaktosidy vykazují nanomolární afinity k oběma galektinům. Díky přítomnosti ferrocenu mohou sloužit jako elektrochemické sondy v následných studiích. NMR analýzy a molekulární modelování naznačují, že stericky objemný ferrocenový motiv omezuje vazebné možnosti při interakci s hgal-3, což zajišťuje nečekanou selektivitu k hgal-1.
Tato studie vznikla v rámci spolupráce mezi Výzkumnou skupinou bioorganické chemie a biomateriálů na Ústavu chemických procesů, Ústavem organické chemie a biochemie, Ústavem biofyzikální chemie a Masarykovým onkologickým ústavem. Zjištěné poznatky otevírají nové možnosti pro návrh selektivních inhibitorů galektinů s terapeutickým potenciálem v onkologii.
- Hamala V., Kurfiřt M., Červenková Šťastná L., Hujerová H., Bernášková J., Parkan K., Kaminský J., Habanová N., Kozák J., Magdolenová A., Zavřel M., Staroňová T., Ostatná V., Žaloudková L., Daňhel A., Holčáková J., Voňka P., Hrstka R.*, Karban J.*: Ferrocene-and ruthenium arene-containing glycomimetics as selective inhibitors of human galectin-1 and -3. Inorganic Chemistry Frontiers 2024, 11, 7588–7609. doi.org/10.1039/D4QI01555J