ÚCHP se zapojuje do výzkumu organorutheniových inhibitorů galektinu-1: Rozhovor s řešiteli

Ústav chemických procesů AV ČR, v.v.i. se bude podílet na novém úspěšně podpořeném projektu, který se zaměřuje na optimalizaci a charakterizaci selektivních organo-rutheniových inhibitorů galektinu-1 uplatnitelných při léčbě nádorových onemocnění. Projekt povede doc. Mgr. Roman Hrstka, Ph.D. z Masarykova onkologického ústavu, ÚCHP se v roli spoluřešitele bude podílet zejména na chemické a materiálové části výzkumu.

Abychom přiblížili, čemu se naši vědečtí pracovníci budou v projektu věnovat, jaký význam může mít tento směr výzkumu pro léčbu nádorových onemocnění a jaké výzvy očekávají, oslovili jsme dva klíčové členy řešitelského týmu – Mgr. Jindřicha Karbana, Ph.D. a Ing. Vojtěcha Hamalu, Ph.D. z Výzkumné skupiny bioorganické chemie a biomateriálů.

V rozhovoru se podělí o svůj pohled na přínos projektu, jeho odborná specifika i na to, jak ÚCHP přispěje k jeho úspěšné realizaci.

Mgr. Jindřich Karban, Ph.D.

• Můžete stručně představit, na co se nový projekt zaměřuje a jakou roli v něm bude mít ÚCHP?

Projekt se zaměřuje na vývoj a detailní charakterizaci selektivních organorutheniových inhibitorů galektinu-1, tedy proteinu, který hraje významnou roli v rozvoji nádorů i jejich rezistenci vůči léčbě. Naším cílem je připravit molekuly inhibující galektin-1, prozkoumat vztahy mezi jejich strukturou a bioaktivitou, objasnit mechanismus jejich biologického účinku a posunout je směrem k preklinickým studiím. ÚCHP bude v projektu zajišťovat především chemickou a materiálovou expertizu – syntézu, strukturní analýzu, optimalizaci a stabilitní studia inhibitorů.

• Co pro vás osobně znamená úspěšné získání podpory – vidíte v tom posun pro náš ústav nebo pro danou oblast výzkumu?

Získání podpory je pro nás potvrzením, že směr, kterým se vydáváme, je vědecky relevantní a společensky potřebný. Pro ÚCHP to představuje posílení pozice v oblasti aplikované bioorganické chemie, která má přímý přesah do medicinální chemie. A zároveň jde o nový koncept v inhibici galektinů, protože jako inhibitory používáme organokovové sloučeniny obsahující sacharidové struktury. Tato kombinace kovu a sacharidu zatím nebyla v inhibici galektinů studována.

• Jaké odborné kompetence ÚCHP v projektu uplatní a proč jsou podle vás tak cenné pro jeho řešení?

ÚCHP má dobré zázemí v oblasti organokovové i sacharidové chemie, a také v pokročilé strukturní analýze a analytické chemii, které jsou pro výzkum rovněž nezbytné. V projektu uplatníme zejména naše schopnosti:

1. 1. 1. 1. 1. navrhovat a syntetizovat komplexní struktury,
            2. detailně charakterizovat připravené látky pomocí NMR a HRMS spektroskopie i dalších technik,
            3. vyhodnocovat stabilitu, reaktivitu a fyzikálně-chemické vlastnosti připravených látek,
            4. podílet se na analýze distribuce připravených látek v buňkách a orgánech,
            5. modifikovat nové látky pro dosažení žádoucí bioaktivity.

Tyto kompetence jsou zásadní, protože vývoj léčivé látky stojí na přesném pochopení vztahů mezi strukturou molekul a jejich bioaktivitou.

• Jaké hlavní výzvy očekáváte při realizaci projektu a jak se na ně připravujete?

Hlavní výzvy vidím ve vyvážení chemické stability, selektivity a biologické účinnosti inhibitorů. Organorutheniové komplexy mohou být citlivé na okolní prostředí a také vyvolávat nežádoucí účinky v organismu, proto vyžadují detailní testování a optimalizaci.

• Jaký dopad by podle vás mohl mít projekt v dlouhodobějším horizontu – pro vědu, aplikace nebo společnost?

Dlouhodobě může projekt významně přispět k pochopení role galektinu-1 v nádorové progresi a rezistenci vůči léčbě. Projekt zároveň zmapuje potenciál organorutheniových látek jako inhibitorů galektinů.  Pokud se podaří ověřit terapeutický potenciál inhibitorů, může to vést k novému typu cílené protinádorové léčby. Pro společnost to v budoucnu může znamenat účinnější terapii u nádorů, kde současná léčba selhává – zejména u agresivních typů, jako je například triple-negativní karcinom prsu. Je ale třeba uvést, že je před námi ještě dlouhá cesta, neboť se nyní nacházíme ve fázi optimalizace a validace našich látek v experimentech in vitro a in vivo.

• Jak hodnotíte potenciál organorutheniových sloučenin ve srovnání s dosud zkoumanými typy inhibitorů?

Organorutheniové sloučeniny mají možnost přesného prostorového uspořádání ligandů v prostoru takovým způsobem, který se jinak obtížně realizuje s čistě organickými látkami neobsahujícími kov. To nám umožňuje dosáhnout mimořádně vysoké selektivity v inhibici, která zatím u organických inhibitorů nebyla pozorována. V případě galektinu-1 se ukazuje, že právě kombinace kovového centra a sacharidového motivu nabízí vlastnosti, jaké jiné inhibitory zatím nemají.

• Jaké faktory podle vás rozhodly o úspěchu projektu ve veřejné soutěži?

Podle mého názoru to byla kombinace čtyř faktorů:

1. 1. 1. 1. 1. Originalita konceptu inhibice galektinů organorutheniovými inhibitory.
            2. Slibné předběžné výsledky, které ukazují, že naše molekuly skutečně fungují a mají jedinečné vlastnosti.
            3. Interdisciplinární tým – propojení expertízy v oblasti chemie na ÚCHP s klinickým a biologickým zázemím Masarykova onkologického ústavu.
            4. Praktický přesah – projekt cílí na reálný medicínský problém a nabízí řešení, které může mít dopad na léčbu pacientů.

• Jak důležitá je spolupráce s klinickými a onkologickými pracovišti pro reálné uplatnění výsledků?

Je naprosto zásadní. Díky spolupráci s výzkumnou sekcí (RECAMO) Masarykova onkologického ústavu máme nejen přístup k testování našich látek metodami molekulární biologie a molekulární onkologie, ale získáváme i velmi cennou zpětnou vazbu, která umožňuje naše molekuly modifikovat tak, aby vykazovaly požadovanou bioaktivitu, a tak rostl jejich aplikační potenciál pro terapii. Bez této úzké spolupráce by náš chemický výzkum nikdy neopustil zdi našich laboratoří. Díky této synergii však můžeme vyvíjet látky, které mají skutečnou šanci obstát v preklinickém hodnocením a jednou třeba i v klinických studiích.

• Co považujete za největší vědecký přínos projektu pro obor léčby nádorových onemocnění?

Projekt má potenciál otevřít nový směr v cílené protinádorové terapii. Galektin-1 je klíčovým faktorem v nádorové rezistenci a imunitním úniku, ale doposud vylo velmi obtížné připravit selektivní malé molekuly, které by jej účinně inhibovaly. Naše organorutheniové komplexy představují první vysoce selektivní a funkční kandidáty s reálným terapeutickým potenciálem.

• Jak vnímáte přínos spolupráce mezi ÚCHP a Masarykovým onkologickým ústavem?

Tato spolupráce je ideálním propojením chemie a klinicky orientované molekulární biologie. ÚCHP přináší špičkovou expertizu v organické syntéze a strukturní analýze, Masarykův onkologický ústav zase hluboké molekulárně biologické a medicínské know-how. Díky tomu můžeme rychle a efektivně vyhodnocovat, které molekuly mají skutečný potenciál stát se léčivem.

Ing. Vojtěch Hamala, Ph.D.

• Jaká bude vaše hlavní role v projektu a na jakou experimentální část se zaměříte?

V projektu jsem zodpovědný za syntézu a chemickou optimalizaci našich organorutheniových inhibitorů galektinu-1. Budeme upravovat strukturu námi dříve popsaných selektivních inhibitorů tak, abychom zvýšili jejich účinnost, zlepšili biodistribuci a snížili potenciální toxicitu.

• Co považujete za nejnáročnější část experimentální práce v rámci projektu?

Největší výzvou je nalézt rovnováhu mezi stabilitou komplexu, jeho biologickou aktivitou a případnými nežádoucími účinky. Organorutheniové sloučeniny mohou být velmi citlivé na prostředí a drobná změna struktury vede k zásadním rozdílům v chování v buňkách i v organismu. Náročné je také propojení chemických dat s biologickými výsledky a jejich interpretace v širším kontextu.

• Budou do realizace zapojeni i studenti nebo mladší vědečtí pracovníci? Pokud ano, v čem pro ně bude projekt přínosný?

 Ano, zapojení mladých vědců do výzkumu je jednou z priorit naší skupiny. Na projektu bude pracovat jedna bakalářská a jedna magisterská studentka a také dva středoškolští studenti v rámci programu Otevřená věda. Pro studenty je to výjimečná příležitost vidět, jak vzniká kandidát na léčivo – od prvního návrhu přes syntézu až po biologické testy.

• Jaké výsledky nebo výstupy byste si přál, aby projekt přinesl z pohledu experimentálního řešení?

Mým cílem je připravit a ověřit jasně definovanou aktivní molekulu s optimálními vlastnostmi – tedy takovou, která bude vykazovat vysokou selektivitu ke galektinu-1, vhodné ADME parametry a minimální nežádoucí účinky, a projde velkou částí nutných preklinických testů. Ideálně půjde o inhibitor, který bude připraven k posunu směrem k regulačním studiím a potenciálně až ke klinickému zhodnocení.

• Jak budou probíhat testy účinnosti a selektivity inhibitorů a co je pro vás hlavní kritérium úspěchu?

V první fázi budeme testovat biochemickou afinitu inhibitorů k jednotlivým galektinům, zejména ke galektinu-1 a galektinu-3, abychom potvrdili vysokou selektivitu. Poté následují buněčné testy, ve kterých budeme sledovat účinky na nádorové buňky, apoptózu a schopnost ovlivnit citlivost k běžně používaným cytostatikům. Hlavním kritériem úspěchu je vysoká selektivita, nízká toxicita a jasný biologický efekt, který odpovídá mechanismu založenému na inhibici galektinu-1.

• S jakými hlavními riziky nebo limity se u těchto inhibitorů běžně pracuje a jak je řešíte?

Hlavním rizikem u organorutheniových komplexů je nestabilita v biologických matricích a nechtěné interakce s proteiny nebo dalšími biomolekulami. Dalším limitem je jejich často vysoká hydrofilita, která může komplikovat transport do buněk. Tyto problémy řešíme strukturální optimalizací, testováním stability v simulovaných fyziologických podmínkách a návrhem prodrugových forem, které se aktivují až v buňkách.

• Jaké nové poznatky očekáváte v oblasti interakcí organorutheniových komplexů s biomolekulami?

Očekáváme hlubší porozumění tomu, jak organokovové komplexy mohou selektivně rozpoznávat a ovlivňovat proteiny zapojené do nádorových procesů a buněčného cyklu. Zvláště hodnotné bude pochopení rozdílů mezi extracelulární a intracelulární formou galektinu-1 a toho, jak různé chemické modifikace komplexů umožní cíleně ovlivnit právě jednu z těchto forem.

• Jakým způsobem budete validovat výsledky, aby byly využitelné pro další fáze vývoje léčiv?

Každý krok budeme validovat kombinací chemických, biochemických a buněčných testů. Klíčové je nezávislé potvrzení dat pomocí různých technik – od NMR přes LC-MS až po funkční biologické testy. Výsledky budou dokumentovány tak, aby splňovaly očekávání pro budoucí regulační a preklinické studie, včetně důrazu na reprodukovatelnost a standardizaci postupů.

• A na závěr společná otázka: Je něco, co vás osobně na tomto projektu nejvíce motivuje nebo inspiruje?

Pro nás je největší motivací možnost vidět, jak se čistě chemická myšlenka může přetavit do skutečné terapie, která má šanci pomoci pacientům s velmi závažnými diagnózami.

Děkujeme za rozhovor, a přejeme ať se projektu daří!