Výzkum vlivu selektivních nahrazení hydroxylových skupin za fluor na molekulární strukturu N-acetyl lactosaminu druhého typu

N-Acetyllaktosamin je sacharidový motiv který se vyskytuje v různorodých biologicky aktivních glykanech. Jeho struktura tvoří základní skelet N- a O-glykanů a výrazně ovlivňuje jejich konformační chování a biologickou aktivitu. Tato práce se zabývá systematickým zkoumáním N-acetyllaktosaminu druhého typu pomocí kompletní série jeho deoxyfluorovaných analogů, která byla studována pomocí výpočetních metod, rentgenové strukturní analýzy a NMR technik. Podrobná analýza odhalila, že určité mezimolekulární vodíkové vazby (O5′···H−O3, O2′−H···O6 and O6′−H···O3) specificky modulují konformační chování N-acetyllaktosaminu.

Deoxyfluorace N-acetyllaktosaminu v pozicích 2′ a 3 způsobila zvýšení flexibility glykosidické vazby, což bylo přisouzeno oslabení (pozice 2′) a přerušení (pozice 3) vodíkové vazby O5′···H−O3. Naproti tomu, deoxyfluorace pozic 3′ a 6′ způsobila snížení flexibility glykosidové vazby, doprovázené zesílením vodíkových vazeb (O5′···H−O3 and O2′−H···O6). 3-fluoro analog také vykázal anomální konformační chování hydroxylu na pozici 6′, což indikuje přítomnost O6′−H···O3 vodíkové vazby v roztoku. Kombinace NMR analýzy a výpočetní metodologie COSMO-RS odhalila výrazně vyšší relativní solvataci hydroxylů na pozicích 2′ a 6, oproti pozici 3, což je v souladu s publikovanými daty.

Tato práce v souhrnu demonstruje že selektivní deoxyfluorace sacharidů může být využita k modulaci jejich konformačního chování a lipofility. Námi provedená detailní konformační analýza a racionalizace naměřených dat lipofility poskytla důležitá data, které budou v budoucnu využita při vývoji nových glykomimetik na bázi N-acetyllactosaminu s biomedicínským potenciálem. Tato studie byla vypracována pod vedením Dr. Jindřicha Karbana ve Výzkumné skupině bioorganické chemie a biomateriálů. Klíčová byla též spolupráce s prestižními institucemi jako je Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky (UOCHB, Praha), Centrum biologického výzkumu Španělské Národní rady pro výzkum (CIC, Madrid), či Centrum kooperativního výzkumu v biologických vědách Baskické Výzkumné a Technologické aliance (CIC bioGUNE, Bilbao).

• Kurfiřt M.*, Červenková Šťastná L., Dračínský M., Pohl R., Císařová I., Sýkora J., Balouch M., Baka M., Hamala V., Cañada F.J., Ardá A., Jimenéz-Barbero J., Karban J.: Influence of Selective Deoxyfluorination on the Molecular Structure of Type-2 N-Acetyllactosamine. J. Org. Chem. 2024, 89(17), 11875-11890. doi: 10.1021/acs.joc.4c00879